blog

Nov 29, 2023

derrubada ADAMTSL3

Volume de Biologia da Comunicação

Biologia das Comunicações volume 5, Número do artigo: 1392 (2022) Cite este artigo

1026 acessos

1 Citações

1 Altmétrica

Detalhes das métricas

A insuficiência cardíaca é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo e pode resultar de sobrecarga de pressão, onde a remodelação cardíaca é caracterizada por hipertrofia e morte de cardiomiócitos, fibrose e inflamação. Em corações com insuficiência, o fator transformador de crescimento (TGF)β conduz a diferenciação de fibroblastos cardíacos (CFB) para miofibroblastos, causando produção excessiva de matriz extracelular e remodelação cardíaca. São necessárias novas estratégias para direcionar a sinalização patológica do TGFβ na insuficiência cardíaca. Aqui mostramos que a glicoproteína secretada ADAMTSL3 regula o TGFβ no coração. Descobrimos que camundongos knock-out Adamtsl3 desenvolvem disfunção cardíaca exacerbada e dilatação com aumento da mortalidade, e os corações mostram aumento da atividade de TGFβ e ativação de CFB após sobrecarga de pressão por banda aórtica. Além disso, a superexpressão de ADAMTSL3 em CFBs cultivados inibe a sinalização de TGFβ, a diferenciação de miofibroblastos e a síntese de colágeno, sugerindo um papel cardioprotetor para ADAMTSL3 ao regular a atividade de TGFβ e o fenótipo de CFB. Esses resultados garantem uma investigação futura dos potenciais efeitos benéficos do ADAMTSL3 na insuficiência cardíaca.

A insuficiência cardíaca é uma das principais causas de morbidade, hospitalização e mortalidade em todo o mundo, afetando 2-3% da população1. Sob sobrecarga de pressão, o miocárdio se remodela com respostas fisiopatológicas marcantes, incluindo hipertrofia e morte de cardiomiócitos, fibrose e inflamação, com crescimento hipertrófico muitas vezes precedendo a insuficiência cardíaca dilatada2.

A matriz extracelular (MEC) é crucial para manter a integridade estrutural e funcional cardíaca, e os fibroblastos cardíacos (CFBs) são os principais produtores de MEC no coração3. Durante a insuficiência cardíaca, os CFBs são ativados e se transdiferenciam em miofibroblastos altamente proliferativos e produtores de ECM3,4, caracterizados por expressão robusta de α-actina de músculo liso (α-SMA)5,6. Esse processo é crítico na cicatrização de feridas, no entanto, a ativação excessiva do CFB leva à remodelação cardíaca patológica por meio da ativação do fator de crescimento, inflamação, redução da condutância elétrica e aumento da rigidez miocárdica, resultante do aumento da deposição de colágeno e reticulação na fibrose cardíaca3,7. O fator transformador de crescimento (TGF)β é necessário para a ativação do CFB5 e representa um alvo terapêutico atraente na insuficiência cardíaca8. No entanto, a inibição direta do TGFβ é limitada por efeitos fora do alvo9,10, e uma melhor compreensão da ativação do CFB mediada pelo TGFβ no coração é necessária para melhorar os resultados da insuficiência cardíaca.

Proteínas matricelulares são moléculas reguladoras, não estruturais e expressas dinamicamente na MEC cardíaca7. Recentemente, identificamos que uma família de sete membros de proteínas matricelulares, o domínio disintegrin-like e metaloprotease with thrombospondin type 1 motifs-like (ADAMTSL), é regulado positivamente na insuficiência cardíaca experimental e clínica11. ADAMTSLs estão estruturalmente relacionados com as proteases ADAMTS ECM12, mas carecem de um domínio catalítico, deixando sua função biológica amplamente desconhecida. Evidências acumuladas apontam para um papel na regulação de TGFβ, já que vários ADAMTSLs se ligam e regulam microfibrilas de fibrilina e proteína de ligação latente de TGFβ (LTBP)1, que sequestram TGFβ na MEC13,14. Variantes nos genes ADAMTSL fenocópia fibrilinopatias, com sinalização desregulada de TGFβ como uma característica molecular consistente11,15,16,17.

Aqui, relatamos a geração e caracterização de um camundongo com inativação direcionada de Adamtsl3 (L3-KO), que usamos para investigar ADAMTSL3 no coração com sobrecarga de pressão. Descobrimos que camundongos L3-KO desenvolvem disfunção e dilatação cardíaca, com maior mortalidade, e aumento da atividade de TGFβ e ativação de CFB após sobrecarga de pressão induzida por banda aórtica (AB). A superexpressão de ADAMTSL3 em CFBs humanos cultivados inibiu a atividade de TGFβ e a conversão de miofibroblastos, resultando em redução da expressão de ECM e síntese de colágeno.